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[헬라약국] ‘다양한 치료 옵션으로 극복한다’ 다발골수종 치료제… 얀센 '다잘렉스' VS 암젠 '키프롤리스'

김세영
입력 : 2019-07-26 09:52 수정 : 2019-07-26 09:52

 

사진=123RF

 

[헬스앤라이프 김세영 기자] 다발골수종(Multiple Myeloma)이란 골수에서 항체를 생산하는 백혈구의 한 종류인 형질세포(Plasma Cell)가 비정상적으로 과다 증식해 발생하는 혈액 질환이다. 특히 뼈를 침윤하는 것이 특징이며 면역장애, 조혈장애 및 신장장애를 일으키는 만큼 치명적이다. 건강보험심사평가원에 따르면 2010년 3718명이던 환자 수는 2017년 7063명으로 두 배 가까이 늘었다.

 

다발골수종이 발생하는 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 국립암센터에 의하면 환경적 요인으로 방사선이나 중금속, 유기용매, 제초제, 살충제 등 화학물질에 노출이 다발골수종의 위험인자가 될 수 있다. DNA 고두배수체, c-myc RNA 과표현, N-ras 돌연변이와 같은 염색체 이상이나 발암유전자에 의해 생기는 경우도 있다.

 

다발골수종은 비정상적으로 증식한 형질세포에서 분비되는 싸이토카인(인터루킨-6, 인터루킨-1, 종양괴사인자 등)이 과다 분비되면서 파골세포(Osteoclast)를 자극해 뼈 조직이 파괴된다. 이에 따라 뼈에 통증이 발생하고 칼슘이 혈액으로 방출돼 심각한 고칼슘 혈증으로 인한 탈수와 의식저하는 물론 심장 및 신장이 피해를 입게 된다.

 

일반적으로는 ▲뼈의 용해성 병변 ▲신부전 ▲빈혈 ▲반복되는 세균감염 등으로 인한 ▲골통증 ▲어지럼증 등 여러 증상이 나타난다. 그러나 증상이 나타나기 전에 보통 일정 기간동안 무증상 기간이 선행되며 다발골수종 환자의 20% 정도는 증상 없이 우연히 발견되기도 한다. 중년 이상 연령대는 특히 조심해야 한다. 국내에는 2017년 기준으로 약 7000여 명의 다발골수종 환자가 있다. 이 중 94%의 환자가 50세 이상을 차지할 정도로 중년 이상에서 잘 발생한다. 고령층에서 빈혈이나 신장 기능 이상, 골통증, 병적 골절 등이 발견된다면 곧바로 정밀 혈액검사를 시행해야 한다.
 

다발골수종은 병기가 낮은 경우 진행이 빠르진 않지만 현재까지 완치가 어려운 질환 중 하나로 꼽힌다. 증상이 없는 다발골수종은 추적관찰만으로 충분하며 병의 진행이 확실한 경우 치료를 시작하는 것이 보통이다. 증상이 있는 다발골수종은 진단 확정 시 가능하면 빨리 치료해야 한다. 본격적인 치료 전에 극심한 통증, 고칼슘 혈증, 신부전, 심한 골수 억제 또는 빈혈 등은 즉시 교정하고 수분 섭취를 충분히 해 탈수를 방지한다.
 

다발골수종은 비호지킨림프종 다음으로 흔한 혈액암으로 전체 암 발생 비율에서 1%를, 암으로 인한 사망 비율에선 2%를 차지한다. 재발률이 높은 심각한 희귀 난치성 혈액암이기도 하다. 전체 다발골수종 환자의 15%는 실제로 3번 이상의 재발을 경험한다. 기존 치료제에 더 이상 반응하지 않거나 효과가 없는 ‘삼중 불응성 다발골수종’은 기대 여명도 평균 5.1개월에 불과하다.

 

 

‘최후의 보루’ 다잘렉스, 혈액암 치료 새 지평
 

다발골수종은 재발이 거듭될수록 다음 치료에 대한 반응이 감소하며 환자 상태는 더욱 악화된다. 현재까지 국내 치료제로는 1·2차 치료제로 벨케이드(성분명 보르테조밉)와 레블리미드(성분명 레날리도마이드), 2차 옵션에 키프롤리스(성분명 카르필조밉), 3차 치료제 옵션으로는 포말리스트(성분명 포말리도마이드) 등이 있다.

 

치료방법의 많은 발전에도 불구하고 다발골수종은 더욱 다양한 치료 옵션이 요구되고 있다. 이런 와중에 재발 경험이 잦은 환자들에게도 한줄기 희망이 찾아왔다. 존슨앤드존슨 제약부문 법인인 얀센의 다잘렉스(성분명 다라투무맙)가 보건복지부 개정 고시에 따라 지난 4월부터 프로테아좀억제제와 면역조절제제 각각을 포함해 최소 3가지 치료에 실패한 다발골수종 환자의 치료제로 건강보험급여가 인정됐다.

 

지난 2017년 11월 식품의약품안전처 허가를 받은 다잘렉스는 최초로 다발골수종 세포 표면에 과발현된 표면 당단백질인 CD-38을 찾아 직접 결합하는 인간 단일클론항체다. 4차 단독요법으로 국내에 승인된 치료제는 다잘렉스가 처음이다. 최근 주목받는 다발골수종 표적항암제로 현재 미국 FDA에서 우선 심사 중이다. 오는 9월 26일에는 심사 결과가 발표될 예정이다.

 

제니 정 한국얀센 대표이사는 “다잘렉스 국내 출시는 한국얀센이 벨케이드 출시 이래 더 많은 다발골수종 환자에게 치료 옵션을 제공하기 위해 지속적으로 노력해 온 결과다. 향후 다발골수종 환자들의 더 나은 치료 환경 조성을 위해 최선을 다할 것”이라고 밝혔다. 한편 얀센은 2012년 8월 젠맙(Genmab)과의 계약을 통해 다잘렉스에 대한 개발, 생산 및 판매와 관련한 독점 라이선스를 취득했다. 다잘렉스는 현재 국내에서 얀센을 통해 판매되고 있다.

 

다잘렉스
사진=얀센

 

‘반응률·생존율 우수’ 입증한 임상연구 결과
 

다잘렉스는 GEN501과 SIRIUS 임상시험을 통해 다발골수종 환자의 단독 치료제로 유의미한 치료 효과를 입증했다. 우선 삼중 불응성 환자를 포함한 재발 및 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 한 무작위, 공개시험, 임상 2상인 SIRIUS 연구에서 단독투여 효과를 보였다. 임상시험에 참여한 환자 106명 중 기존 치료제인 보르테조밉, 레날리도마이드, 카르필조밉, 포말리도마이드 등 최소 3가지 약제에 불응한 환자는 70명(66%)이었으며 이들 환자군의 전체 반응률(ORR)은 28.6%로 전체 환자군의 반
응률인 29.7%와 비슷한 수준으로 나타났다. 기존 문헌에서 보고된 비슷한 환자군을 대상으로 한 타 약제보다 더 우수한 반응을 보였다.

 

GEN501은 재발 및 프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함해 최소 2가지 약제에 불응한 다발골수종 환자를 대상으로 치료제의 용량 및 용법 확인을 위해 진행된 공개시험, 다기관, 임상 1/2상 연구다. GEN501 임상 데이터는 SIRIUS 데이터와 일치하는 결과를 보이며 임상적 유용성을 확인했다.

 

특히 다발골수종 임상현장의 데이터와 다잘렉스 단독요법 데이터를 종합적으로 비교·분석한 연구결과에서는 삼중 불응성 다발골수종 환자에게 다잘렉스를 단독 투여했을 시 생존률 중앙값은 17.5개월로 대조군 5.1개월에 비해 1년 이상 개선됐다.

 

부작용도 적었다. 다잘렉스 투여의 주요 이상 반응으로는 피로, 발열 등이 있었으나 대부분 경미한 수준에 그쳤다. 주입관련반응(IRR)의 경우 대부분 첫 투여에서 나타났으며 3등급 이상의 주입관련반응은 관찰되지 않았다. 반면 독성으로 인한 치료 중단사례는 발견되지 않아 높은 내약성 및 안전성을 보이는 것으로 확인됐다. 약물 순응도 면에서도 긍정적인 평가를 받았다.

 

대한혈액학회 한국다발골수종연구회 위원장인 민창기 서울성모병원 혈액내과 교수는 “기존 항암제 중 다잘렉스의 부작용이 가장 적다. 독성에 의한 투여 중단사례도 거의 없다. 단 투여 후 항체 치료제 특성상 알러지 반응이 있을 수 있으나 치료를 이어갈 수 있을 정도”라고 언급했다. 민창기 교수는 “다발골수종은 재발이 반복될수록 증상이 악화되고 생존율이 낮아지는 난치 질환”이라며 “다잘렉스는 새로운 작용기전과 표적특이성으로 기존 치료에 실패한 환자들에게 효과와 내약성을 입증한 치료제다. 벨케이드, 레블리미드 등을 포함해 3번 이상 재발해 새로운 치료 옵션이 절실하던 환자들에게 새로운 희망이 될 것”이라고 기대했다.

 

다잘렉스는 가장 최근인 지난 6월 16일(현지시각) 네덜란드 암스테르담에서 열린 유럽혈액학회(EHA)에서 3상 연구자료를 공개해 주목받았다. 기존 표준요법인 ‘보르테조밉·탈리도마이드·덱사메타손 병용요법(VTd)’과의 직접비교 연구를 통해 사망 위험을 크게 줄이는 등 탁월한 효과를 증명했다. 다잘렉스를 더한 4제 요법은(D-VTd)의 완전반응률(sCR)은 28.9%로 VTd군의20.3%보다 높았으며 18개월간 무진행 생존율(PFS) 역시 D-VTd군이 92.7%, VTd군이 84.6%로 의미있는 차이를 보였다.

 

연구를 진행한 프랑스 낭트대학병원의 필립 모로우 교수는 “다잘렉스는 향후 새롭게 진단되는 다발골수종 치료에 우선적으로 고려해야 하는 옵션”이라면서 “이번 연구는 다잘렉스가 환자 치료의 새로운 표준이 될 수 있다는 점을 입증했다”고 강조했다.

 

‘대세는 3제요법’ 키프롤리스, 생존기간 개선효과

 

키프롤리스
사진=암젠코리아


 

재발이 잦은 다발골수종의 치료는 환자 생존기간을 최대한 연장하는 데 방점이 찍힌다. 병이 재발하지 않고 최대한 오랫동안 치료받는 것이 무엇보다 중요하다. 지난해 2월부터 환급형 위험분담제(RSA)로 보험급여가 적용된 암젠의 키프롤리스(성분명 카르필조밉)는 급여 이후 국내 의료 현장은 물론, 글로벌 시장에서도 효과적인 치료 옵션으로 평가받는다.

 

키프롤리스는 2차 이상에서 사용할 수 있는 치료제로 재발 또는 불응성 다발골수종 환자에서 우수한 생존기간 개선 효과를 보인다. 주로 레날리도마이드·덱사메타손과 병용하는 3제 요법(KRd) 또는 덱사메타손과 병용하는 2제 요법(Kd)에 사용되는데 이들 모두에서 약 4년의 전체 생존기간(OS)이 확보됐다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 가이드라인을 통해 KRd와 Kd 요법 모두를 이전에 한 가지 이상 치료 경험이 있는 다발골수종 환자의 치료 옵션으로 권고하고 있다.

 

특히 다발골수종 치료는 재발을 거듭할수록 다음 치료에 대한 반응률과 반응지속 기간이 단축되기 때문에 2제 요법보다는 3제 요법이 더 각광 받고 있다. 3제 요법 중에서도 생존기간 개선 측면에서 가장 주목받는 것이 바로 키프롤리스 3제 요법(KRd)이다. KRd는 NCCN 권고 요법 중 국내 유일하게 보험급여가 적용되는 요법이기도 하다.

 

KRd는 첫 재발을 경험한 환자를 대상으로 뛰어난 생존기간 개선 효과를 나타냈다. KRd는 1~3회 치료 경험이 있는 재발·불응성 다발골수종 환자 792명을 대상으로 한 임상 3상인 ASPIRE 연구에서 4년 이상 생존기간을 입증했다. KRd는 대조군인 레날리도마이드+덱사메타손(Rd) 요법의 40.4개월에 비해 7.9개월 개선된 48.3개월의 전체 생존기간 중간값을 나타냈다. 또한 KRd는 국내 승인을 얻은 재발·불응성 다발골수종 환자 대상 2차 치료제 중 가장 긴 26.3개월 무진행 생존기간(PFS) 중앙값을 보였다. 이는 기존 치료옵션인 Rd요법의 17.6개월 대비 무진행 생존기간을 8.7개월 연장시켰다. 환자 삶의 질도 크게 향상시켰다는 점에서 긍정적이다. KRd는 Rd요법 대비 건강상태, 신체기능, 사회적 기능 등 환자 삶의 질 수치(QoL)를 유의하게 개선한 것으로 나타났다.

 

ksy1236@healthi.kr

 

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