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[연구] 패혈증 생존율 끌어올릴 새 치료법 발견

윤지은
입력 : 2019-08-21 19:32 수정 : 2019-08-21 19:32

세균은 박멸, 독소 방출 줄이는 백혈구 내 핵심 효소 찾아

 

자료=서울대병원

 

[헬스앤라이프 윤지은 기자] 세균 감염 시 백혈구에 의한 세균 공격과 장기 손상 물질 방출로 패혈증이 발생한다. 패혈증은 응급실이나 중환자실에서 사망률을 높이는 가장 큰 원인 중 하나다. 우리 연구진이 이 패혈증 치료제 개발의 실마리를 찾아냈다. 

 

20일 서울대병원에 따르면 연구중심병원 프로젝트 염증/대사 유니트 김효수 교수팀(김영찬, 장현덕, 이상언, 김솜이)이 세균 감염 시 백혈구인 호중구가 세균 박멸과 함께 독한 사이토카인을 방출해 인체에 손상을 가져온다는 사실을 세계 최초로 규명했다. 이를 조절할 수 있는 기전 규명으로 패혈증 치료제 개발에 새 방향을 제시했다.

 

연구는 세계 최고의 권위지인 네이처 자매지 <네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology, IF 13.94)> 온라인 19일자에 게재됐다.

 

패혈증은 전 세계적으로 연간 약 3000만 명의 환자가 발생하고 한 달 내 사망률이 30%에 달한다. 수많은 치료제들이 개발되고 있지만 패혈증의 원인과 진행 과정이 단순하지 않아 아직까진 이를 잡는 약은 없다.

 

감염된 세균박멸은 호중구가 담당한다. 세균의 빠른 제거를 위해서이긴 하지만 사이토카인의 과도한 방출이 세균 뿐 아니라 인체에도 손상을 입힌다. 세균은 사라졌지만 환자는 결국 사망하는 결과는 아이러니 자체이다.

 

패혈증 주요 원인 물질은 세균의 균체 내에 함유된 독소인 ‘엔도톡신(내독소, endotoxin)’이다. 연구팀은 엔도톡신이 백혈구의 사이토카인을 대량 방출해 인체를 손상시키는 원인을 추적했다.

 

자료=서울대병원

 

패혈증 악화의 중요한 계기는 염증반응-후폭풍이 발생하는 것이다. 연구 결과, 세균의 엔도톡신에 의해 백혈구 안의 염증매개 단백질인 ‘MYD88’이 팔미토일화되는 변형이 중요하다는 것을 규명했다. 팔미토일화란 단백질에 지질(lipid)이 결합돼 단백질의 활성이 변형되는 과정이다.

 

연구팀은 팔미토일화의 재료인 팔미트산(palmitic acid)을 생산하는 지방산 합성 효소(FASN) 억제제를 패혈증 쥐에 투여했다. 억제제를 투여한 쥐는 복강 내 감염세균이 줄고 동시에 쥐의 생존율이 크게 높아지는 결과를 얻었다. 

 

서울대병원 연구중심병원 프로젝트 염증/대사 유니트 김효수 교수(연구책임자)
사진=서울대병원

연구책임자는 김효수 교수는 “패혈증에서 백혈구가 인체에 해로운 사이토카인 폭풍을 불러일으키는 기전을 밝히면서 이를 적절하게 제어할 수 있는 핵심 효소를 최초로 규명한 것”이라고 설명했다.

 

김효수 교수는 “핵심 효소를 선택적으로 억제하는 물질만 개발하면 체내 백혈구가 다른 부위에 손상없이 세균만 선택적으로 죽여 환자 생존을 향상시키는 특효약을 개발할 수 있을 것”이라고 기대했다.

 

이번 연구결과는 보건복지부 연구중심병원 사업 염증/대사-유닛 프로그램으로 지원받아 5년만에 이뤄낸 결실이다. 

 

한편 김효수 교수는 본지 헬스앤라이프 저널 8월호 커버스토리 주인공으로 이달의 논문 ' Identification of Latrophilin-2 as a Novel Cell-Surface Marker(축약)'이 커버를 장식했으며 저자인터뷰가 실렸다. (자세한 내용은 하단 관련기사 참고)

 

자료=서울대병원

 

*** 아래는 해당 논문 원본 일부 발췌본(Downloaded from Nature Chemical Biology)

 

 

Toll-like receptor mediated inflammation requires FASN-dependent MYD88 palmitoylation


Young-Chan Kim, Sang Eun Lee, Somi K. Kim, Hyun-Duk Jang, Injoo Hwang, Sooryeonhwa Jin, Eun-Byeol Hong, Kyoung-Soon Jang & Hyo-Soo Kim 

 

 

Abstract

 

Toll-like receptor (TLR)/myeloid differentiation primary response protein (MYD88) signaling aggravates sepsis by impairing neutrophil migration to infection sites. However, the role of intracellular fatty acids in TLR/MYD88 signaling is unclear. Here, inhibition of fatty acid synthase by C75 improved neutrophil chemotaxis and increased the survival of mice with sepsis in cecal ligation puncture and lipopolysaccharide-induced septic shock models. C75 specifically blocked TLR/MYD88 signaling in neutrophils. Treatment with GSK2194069 that targets a different domain of fatty acid synthase, did not block TLR signaling or MYD88 palmitoylation. De novo fatty acid synthesis and CD36-mediated exogenous fatty acid incorporation contributed to MYD88 palmitoylation. The binding of IRAK4 to the MYD88 intermediate domain and downstream signal activation required MYD88 palmitoylation at cysteine 113. MYD88 was palmitoylated by ZDHHC6, and ZDHHC6 knockdown decreased MYD88 palmitoylation and TLR/MYD88 activation upon lipopolysaccharide stimulus. Thus, intracellular saturated fatty acid-dependent palmitoylation of MYD88 by ZDHHC6 is a therapeutic target of sepsis.

 

※ 출처 : Nature Chemical Biology


yje00@healthi.kr

 

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